Estratégias anti-aging baseadas em moléculas químicas naturais como potentes ativadores de telomerase / Anti-aging strategies based on natural chemical molecules as potent telomerase activators / Estrategias antienvejecimiento basadas en moléculas químicas naturales como potentes activadores de la telomerasa

Mesmo em tempos modernos, os grandes avanços tecnológicos não permitem de forma comprovada retardar o envelhecimento nos seres humanos. Neste sentido, uma das estratégias é o uso moléculas químicas naturais que possuem a ação de ativadores de telomerase, uma vez de que a telomerase é uma ribonucleoproteína transcriptase reversa que possui a função de alongar os telômeros e neutralizar a erosão normal dos telômeros. Neste contexto, este estudo de revisão dedicou-se a aprofundar o conhecimento sobre o uso de moléculas químicas naturais derivadas de plantas que possuem função de ativadores de telomerase para atividade anti-aging. Inúmeras moléculas têm sido propostas e, estudas os seus mecanismos com o intuito de desenvolver novas ferramentas para prevenir/retardar e tratar doenças relacionadas a idade e o envelhecimento. Adicionalmente, o uso de moléculas como ativadores da telomerase têm sido um meio de prolongar o encurtamento dos temoleros, como no caso, de moléculas isolada da erva Astragalus membranaceus (TA-65), curcumina, silbinina e alicina; ademais, outras moléculas de origem natural possuem atividade anti-aging comprovadas, conforme reportadas nesta revisão. Sendo assim, a procura por biomarcadores à base de compostos químicos naturais que estimulem a telomerase, a fim de prolongar a vida dos telômero e assim, retardar o processo de envelhecimento do organismo têm despertado o interesse de diversos pesquisadores ao redor do mundo.

Even in modern times, the great technological advances do not allow in a proven way to delay aging in humans. In this sense, one of the strategies is the use of natural chemical molecules that have telomerase activators, since telomerase is a ribonucleoprotein reverse transcriptase that has the function of lengthening telomeres and neutralizing the normal erosion of telomeres. In this context, this review study was dedicated to deepening the knowledge about the use of natural chemical molecules derived from plants that have telomerase activator function for anti-aging activity. Numerous molecules have been proposed and their mechanisms studied in order to develop new tools to prevent/delay and treat aging-related diseases. Additionally, the use of molecules as telomerase activators has been a means of prolonging the shortening of temolers, as in the case of molecules isolated from the herb Astragalus membranaceus (TA-65), curcumin, silbinin and allicin; in addition, other molecules of natural origin have proven anti-aging activity, as reported in this review. Therefore, the search for biomarkers based on natural chemical compounds that stimulate telomerase in order to prolong the life of telomeres and, thus delay the aging process of the organism has aroused the interest of several researchers around the world.

Aún en los tiempos modernos, los grandes avances tecnológicos no permiten de manera comprobada retrasar el envejecimiento en los humanos. En este sentido, una de las estrategias es el uso de moléculas químicas naturales que tengan activadores de la telomerasa, ya que la telomerasa es una ribonucleoproteína transcriptasa inversa que tiene la función de alargar los telómeros y neutralizar la erosión normal de los telómeros. En este contexto, este estudio de revisión se dedicó a profundizar en el conocimiento sobre el uso de moléculas químicas naturales derivadas de plantas que tienen función activadora de la telomerasa para la actividad antienvejecimiento. Se han propuesto numerosas moléculas y se han estudiado sus mecanismos para desarrollar nuevas herramientas para prevenir/retrasar y tratar enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Adicionalmente, el uso de moléculas como activadores de la telomerasa ha sido un medio para prolongar el acortamiento de temolers, como es el caso de moléculas aisladas de la hierba Astragalus membranaceus (TA-65), curcumina, silbinina y alicina; además, otras moléculas de origen natural han demostrado actividad antienvejecimiento, como se reporta en esta revisión. Por ello, la búsqueda de biomarcadores basados en compuestos químicos naturales que estimulen la telomerasa para prolongar la vida de los telómeros y así retrasar el proceso de envejecimiento del organismo ha despertado el interés de varios investigadores a nivel mundial.

Telomerase activity associated with progression of cervical lesions in a group of Colombian patients / Associação da atividade da telomerase com a progressão de lesões cervicais em um grupo de pacientes da Colômbia

Abstract PURPOSE To analyze the relation between the cytological findings and telomerase activity (TA). METHODS Cervical samples were evaluated and classified according to the Bethesda System. Telomerase activity was measured total product generated values (TPG) using the TRAP assay (telomeric repeat amplification protocol); data were analyzed statistically using the χ2 test, with the level of significance set at p<0.05. RESULTS The study was conducted on 102 patients. Of these, 3.9% showed normal cytological findings, 8.8% showed cervicitis; 2% showed Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (ASCUS); 67.6% showed Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion (LSIL); 11.8% showed High Grade Squamous Intraepithelial Lesion (H-SIL) and 5.9% showed Squamous Carcinoma. Among telomerase-positive samples, the TPG values were cervicitis<normal<ASCUS<L-SIL<H-SIL<Carcinoma. CONCLUSION Results show increased telomerase activity with increasing severity of lesion, supporting the association between TA and type of lesion.

Resumo OBJETIVO Analisar a relação entre os achados citológicos e atividade da telomerase (AT). MÉTODOS Amostras cervicais foram avaliadas e classificadas pelo sistema Bethesda. A AT foi medida como valores de produto total gerado (PTG), utilizando o protocolo de amplificação repetida da telomerase (TRAP); os dados foram analisados estatisticamente usando o teste do χ2, com nível de significância de p<0,05. RESULTADOS Cento e dois pacientes foram analisados: 3,9% com achados citológicos normais, 8,8% com cervicite, 2% com células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS), 67,6% com lesão escamosa intraepitelial baixo grau (LEI-BG), 11,8 % com lesão intraepitelial escamosa alto grau (LEI-AG) e 5,9% com carcinoma escamoso. Valores PTG para amostras positivas AT foram: cervicite<normal<ASCUS<LEI-BG<LEI-AG<Carcinoma. CONCLUSÃO Os resultados mostram um aumento na AT com o aumento da lesão, sustentando a associação entre a AT e o tipo de lesão.

PfGBP: una proteína de unión al telómero de Plasmodium falciparum / PfGBP: A Plasmodium falciparum telomere binding protein / PfGBP: uma proteína de ligação o telômero em Plasmodium falciparum

Los telómeros son estructuras complejas de ADN y proteína localizadas en el extremo de los cromosomas eucariotes. Su principal función es proteger el extremo cromosomal de ser reconocido y procesado como ADNs fracturado, evitando así eventos de recombinación y fusión que conducen a inestabilidad cromosomal. El ADN telomérico consta de secuencias cortas, repetidas una tras otra, ricas en guanina; la cadena rica en guanina se extiende formando una región de cadena sencilla denominada extremo 3' protuberante. Las proteínas por su parte, se pueden clasificar en: dsBPs, o proteínas de unión a la cadena doble, GBPs aquellas que reconocen específicamente el extremo protuberante y, proteínas que las interconectan mediante interacciones proteína-proteína. El gen PF3D7_1006800 de Plasmodium falciparum codifica para una proteína putativa similar a una GBP de Criptosporidium parvum, con el fin de establecer si esta proteína de P. falciparum presenta la capacidad de unión al ADN telomérico del parásito, se produjo una proteína recombinante a partir de la región codificante del gen, se purificó y se utilizó en ensayos de unión a ADN, y en la generación de anticuerpos policlonales específicos contra PfGBP. Nuestros resultados indican que la proteína de P. falciparum es una proteína nuclear con capacidad de unión al ADN telomérico in vitro, por lo que podría ser parte del complejo proteico encargado de proteger y/o mantener el telómero in vivo.

Telomeres are specialized structures at the end of chromosomes that consist of repetitive DNA sequences and associated proteins. The primary role of telomeres is to protect the end of linear chromosomes from recombination, fusion, and recognition as broken DNA ends. This protective function can be achieved through association with specific telomere binding proteins. Telomeric DNA consists of G-rich double-stranded arrays followed by a single-stranded G-rich overhang. The telomeric proteins can be classified in dsBPs, which bind double-stranded DNA, GBPs those that bind specifically to G-rich overhang, and proteins that interact with telomeric factors. Plasmodium falciparum gene PF3D7_1006800 codifies for a protein highly similar to Cryptosporidium parvum GBP. In order to investigate whether the P. falciparum protein binds telomeric DNA, a recombinant protein was produced, purified and DNA binding assays were performed. Polyclonal antibodies against rPfGBP were produced and tested in western blot. Our results indicate that PfGBP is a nuclear protein that binds telomeric DNA in vitro, which could be part of the protein complex responsible for protecting and/or maintaining the telomere in vivo.

Os telómeros são estruturas complexas de DNA e proteína localizadas no extremo dos cromossomas dos eucariotas. Sua principal função é proteger o extremo dos cromossomas para que não sejam reconhecidos e processados como DNAs fraturados. O anterior evita eventos de recombinação e fusão que conduzem à instabilidade nos cromossomas. O DNA telomérico tem sequencias curtas e repetidas, ricas em guanina. A cadeia rica em guanina estende-se para formar uma região de cadeia simples chamada extremo 3' protuberante. As proteínas podem-se classificar em: dsBPs ou proteínas de união à cadeia dupla, GBPs que são as que reconhecem especificamente o extremo protuberante e, as proteínas que interligam mediante interações proteína-proteína. O gene PF3D7_1006800 de Plasmodium falciparum codifica para uma proteína similar a uma GBP de Criptosporidium parvum. Com o objetivo de estabelecer se a proteína de P. falciparum presenta a capacidade de união ao DNA telomérico, foi produzida uma proteína recombinante partindo da região codificante do gene, purificou-se e utilizou-se nos ensaios de união ao DNA e na geração de anticorpos policlonais específicos contra PfGBP. Os nossos resultados indicam que a proteína de P. falciparum é uma proteína nuclear com capacidade de união ao DNA telomérico in vitro, pelo que poderia fazer parte do complexo proteico encarregado de proteger e/ou manter o telómero in vivo.

A telomerase em células-tronco hematopoéticas: [revisão] / Telomerase in hematopoietic stem cells: [review]

A proliferação das células-tronco hematopoéticas sofre a perda dos telômeros a cada divisão celular. Alguns autores discordam quanto à perda ou não do potencial proliferativo e capacidade de auto-renovação das células mais diferenciadas. Revisaremos aqui o papel da telomerase na biologia do sistema hematopoético, na diferenciação normal ou maligna, assim como no envelhecimento das células-tronco hematopoéticas. A constante renovação celular requerida pela hematopoese confere às células-tronco embrionárias, assim como à maioria das células tumorais, um aumento da capacidade proliferativa marcada pela detecção da enzima telomerase e possível manutenção dos telômeros. Estudos clínicos se farão necessários para esclarecer melhor a atividade da telomerase em células-tronco hematopoéticas, seu possível uso como marcador de diagnóstico e seu uso a fim de propósitos prognósticos.

Hematopoietic stem cell proliferation leads to telomere length decreases at each cellular division. Some authors disagree about the telomere influence on the reduction of the proliferative potential and capacity of self renewal. Here we review telomerase function in the biology of the hematopoietic system, in normal or differentiation and its influence on the ageing of hematopoietic stem cells. The constant cellular renewal required to maintain the hematopoietic system, provides embryonic stem cells, as well as malignant cells, an increased proliferative capacity. This is marked by the detection of telomerase enzyme activity and possible telomere maintenance. Clinical trials will be required to clarify telomerase activity in hematopoietic stem cells, its possible use as a diagnostic marker and its use for prognostic purposes.

El nucléolo como un regulador del envejecimiento celular / The nucleolus as a regulator of cellular senescence

El nucléolo, considerado únicamente como el sitio de síntesis de los ribosomas, actualmente representa una estructura nuclear dinámica que participa en la regulación de importantes procesos celulares. Numerosas evidencias han demostrado que el envejecimiento celular es una de las diversas funciones que son controladas por el nucléolo. Las mutaciones en las proteínas de localización nucleolar promueven el envejecimiento prematuro en levaduras y humanos. La carencia de represión en la transcripción de genes que codifican para el ARNr que se encuentran dañados, y las mutaciones en las helicasas del ADN encargadas de minimizar la formación de círculos extra-cromosómicos del ADN que codifica para el ARNr, provocan modificaciones en la estructura del nucléolo e inducen envejecimiento prematuro en levaduras. De igual manera, en los humanos la carencia de las helicasas del ADN localizadas en el nucléolo y que participan en el mantenimiento de la integridad genómica, favorecen el desarrollo de aquellas enfermedades asociadas con el envejecimiento acelerado. Además, la presencia de algunos componentes de la telomerasa en el nucléolo, indica que parte de la biosíntesis de esta enzima se realiza en esta estructura nuclear, sugiriendo una conexión entre el nucléolo y la síntesis de los telómeros en la regulación del envejecimiento celular. Por otra parte, el nucléolo secuestra proteínas para regular su actividad biológica durante el inicio o término de la vida replicativa celular.

The nucleolus has been considered originally only as the site for the ribosome synthesis, but now it is well known that it represents a dynamic nuclear structure involved in important cellular processes. Several evidences have demonstrated that the nucleolus regulates the cellular senescence. Specific mutations on the DNAs codifying for nucleolar proteins induced premature senescence from yeast to human. The failure to repress the genes transcription codifying for damaged rRNA, and the mutations in DNA helicases, which minimizes the formation of DNA extra-chromosomal circles codifying for rRNA, modify the nucleolar structure and induce premature senescence in yeast. Similarly, in humans, the reduction of these DNA helicases levels, which are localized in the nucleoli and participate in maintenance of genomic integrity, helps to the development of those diseases associated with premature senescence. Furthermore, the presence in the nucleolus of some telomerase components, indicates that part of the biosynthesis of this enzyme occurred in this nuclear structure; suggesting a communication between the nucleolus and the synthesis of the telomeres in the regulation of cell senescence. On the other hand, the nucleolus sequesters proteins to regulate its own biological activity, from the start to the end of cellular replication. In addition this nuclear structure is involved in the biosynthesis of most cellular ribonucleoprotein particles, as well as in cell cycle regulation, making it central to gene expression. In conclusion, the nucleolus became a multifunctional subnuclear structure involved from cell proliferation to cell senescence.